理化学研究所（所在地：埼玉県和光市、理事長：松本紘、以下、理研）の脳科学総合研究センター・記憶神経回路研究チームの小澤貴明客員研究員、ジョシュア・ジョハンセン チームリーダーらの国際共同研究チームは、ラットを用いて、恐怖の到来があらかじめ予測されると、特定の脳活動が後に起こる恐怖体験の際に感じる恐怖の強さを抑制し、過剰な恐怖記憶の形成を防いでいることを発見した。
不安感や恐怖をもたらす出来事は、生物にとってストレスとなるが、このような嫌な体験に関する記憶によって、事前に危険を予知し身を守ることができる。
しかし、必要以上に強い恐怖記憶の形成は、ストレスと関連した不安障害などの精神疾患の一因となる場合がある。さらに不安障害になると、ストレスに過敏になったり、新たに“過剰な”恐怖記憶を形成することもある。
恐怖記憶が有効に働くためには、実際の体験に見合った適切な強さの恐怖記憶の形成が必要だ。そのためには、恐怖を感じるための脳の働きに加えて、過剰な恐怖を抑制するための働きも必要であると考えられてきた。しかし、そのメカニズムはほとんど明らかになっていなかった。
A）ラットにおける恐怖条件づけ。訓練前、ラットは音刺激に対して目立った反応を示さない。訓練中、音に続いて軽い電気ショックを与える訓練を行うと、ラットは音により電気ショックの到来を予測することを学習する。テストでは、音のみの提示に対して恐怖反応であるすくみ反応を示すようになる。
B）恐怖学習の漸近現象のイメージ図。訓練の回数が増えるたびにラットが示す音提示中のすくみ反応が増加する。ところが、次第にその値は一定になり、電気ショックの強度を強めない限りそれ以上は増加しない。
C）恐怖条件づけにおける恐怖学習の漸近現象。上図は訓練とテストの方法を示す。下図（グラフ）は、訓練1と訓練2（過剰訓練）における電気ショックの強さに対する、テストにおけるすくみ反応の強さを示す。1日目の訓練1と3日目の訓練2において同じ強さの電気ショックで訓練を行うと、2日目のテスト1と4日目のテスト2において、音提示中のすくみ反応の強さに差はない（グラフ左、「同じ群」）。これは、訓練2がもはや記憶増強効果を持たないこと、すなわち恐怖学習が漸近していることを示す。一方、訓練2で訓練1よりも強い電気ショックを与えると、テスト2で音提示中のすくみ反応がテスト1よりも増加する（グラフ右、「強い群」）。
今回のラットに何の反応も誘発しない音を提示した後、恐怖体験として弱い電気ショックを与える訓練を行った。
すると、ラットは音によって電気ショックの到来を予測することを学習し、音に対してすくみ反応（体を動かさずにしばらくじっとしている行動）という恐怖反応を示すようになる。
これを「恐怖条件づけ」と云う。恐怖条件づけにおいて、訓練を繰り返すたびに恐怖反応の強さは増加するが、十分に行うとそれ以上訓練しても増加しないことが知られている。これは「恐怖学習の漸近現象」として、魚類、ラット、ヒトといった多くの生物種にみられる普遍的な現象である。
左： 恐怖の予測がないと、恐怖体験は恐怖記憶の中枢である扁桃体外側核（LA）を強く活性化し（赤い矢印）、恐怖記憶を形成する。
右： 恐怖体験の到来が音によって予測されると、扁桃体中心核（CeA）→中脳水道周囲灰白質（PAG）→吻側延髄腹内側部（RVM）回路が活性化され（青い矢印）、その後の恐怖体験が引き起こす扁桃体外側核（LA）の活性化が抑えられ、恐怖記憶の形成を防ぐ。
今回、上記を踏まえ脳科学総合研究センター・記憶神経回路研究の国際共同研究チームはこの現象をもとに、ラットを用いて恐怖体験の事前予測による過剰な恐怖学習の抑制について調べた。
恐怖の事前予測がないと、恐怖体験は恐怖記憶の中枢である扁桃体外側核（LA）を強く活性化し、恐怖記憶を形成する（上図左参照）。これに対して、恐怖体験の到来が音によって事前予測されると、「扁桃体中心核（CeA）→中脳水道周囲灰白質（PAG）→吻側延髄腹内側部（RVM）」回路が活性化され、その後の恐怖体験が引き起こすLAの活性化が抑制され、過剰な恐怖記憶の形成を防ぐことが分かった（上図右参照）。
この成果の恐怖に対する“脳内ブレーキメカニズム”は、現代社会を生きるためのストレスコントロール、さらに不安障害などのメカニズムの理解につながると期待されている。
理化学研究所
脳科学総合研究センター 記憶神経回路研究チーム
– チームリーダー ジョシュア・P・ジョハンセン氏 （Joshua P. Johansen）
– 客員研究員 小澤 貴明氏 （おざわ たかあき）